ACCIÓN DE LA VITAMINA D3 EN EL SISTEMA INMUNE

Universidad Nacional de la Plata (Argentina)
Facultad de Ciencias Médicas
Cátedra de Patología B (UNLP)

Acción de la vitamina D3 en el sistema inmune
Dra. Silvia Coronato Solari,1 Dra. Graciela Laguens Calabrese2 y Dra. Vanda T. Di Girolamo Massimi2

Resumen
Desde el año 1980 se conoce que la vitamina D3, además de su función reguladora en la homeostasis del calcio y fósforo, tiene un papel relevante en la modulación de la respuesta inmune. Su acción se ejerce a través de la unión con su receptor nuclear e interviene activando factores de transcripción. El receptor se encuentra presente en células de diferentes tejidos y del sistema inmune como las células dendríticas, macrófagos y linfocitos T. En el sistema inmune produce inhibición de la diferenciación y maduración de las células dendríticas, interfiriendo en su capacidad presentadora de antígenos a los linfocitos T específicos. Produce además disminución de la transcripción de genes que codifican interleuquina 2, interleuquina 12, interferón g y factor de necrosis tumoral α produciendo un desequilibrio entre los linfocitos T auxiliares Th 1 y Th 2. La actividad inmunorreguladora de la vitamina D3 podría ser utilizada como estrategia terapéutica en enfermedades autoinmunes y en la producción de tolerancia a injertos.

Palabras clave: vitamina D3, calcitriol, células dendríticas, autoinmunidad, trasplante.

La vitamina D es una de las hormonas más antiguas, presente en las formas de vida primitivas y que ha perdurado por más de 750 millones de años. El fitoplancton, el zooplancton y la mayor parte de las plantas y animales que están expuestos a los rayos solares, tienen la capacidad de sintetizarla. Su presencia es de vital importancia para la formación y mantenimiento del esqueleto, dado que interviene en la homeostasis del calcio.
Es una hormona esteroide que se encuentra en forma inactiva en el organismo y debe ser activada para ser funcional. Es hidroxilada en el hígado a 25-hidroxivitamina D3 (25-OH-D3), que es la forma circulante y es convertida a la forma activa 1a,25-dihidroxivitamina D3 (1,25-(OH)2 D3, calcitriol o vitamina D3 (VD3) en el túbulo contorneado proximal del riñón, por acción de la enzima 1a-hidroxilasa.

El metabolito actúa directamente en las células intestinales incrementando la absorción de calcio y fósforo hacia el plasma. Produce la movilización del calcio desde el hueso en presencia de hormona paratiroidea y aumenta la reabsorción del mismo en el túbulo distal renal. De esta manera se produce sobresaturación de calcio (Ca) y fósforo (P) en el plasma en niveles necesarios para la mineralización del esqueleto y para la prevención de la tetania hipocalcémica. La producción de VD3 es regulada por las necesidades de Ca y P del organismo. Cuando hay disminución de Ca en el plasma, se estimula la secreción de hormona paratiroidea, que se une con los ostetoclastos del hueso y al tubo proximal del riñón donde estimula a la enzima 1a-hidroxilasa. La hipercalcemia y la alta concentración en plasma de VD3, suprimen la expresión génica de la enzima, efecto dependiente del receptor para VD3 (VDR). La vitamina actúa a través de este receptor y la capacidad de las células de responder a la vitamina se relaciona tanto con el receptor como con la existencia de vías intracelulares que puedan elaborar una respuesta mediada por el receptor o con la posibilidad de utilizar otras vías alternativas de señalización.1

El receptor para VD3 pertenece a la familia de receptores nucleares de hormona tiroidea, subfamilia de receptor retinoideo y funciona como un hetero-dímero con el receptor X retinoideo (RXR). La unión del receptor con el ligando induce cambios conformacionales en el receptor que llevan a la hetero-dimerización con el RXR y forma el complejo VDR/RXR/co-factor, que se une con la vitamina D en la región promotora de genes que regulan la transcripción.2-4

El VDR modula la transcripción génica actuando sobre factores de transcripción como NFAT, NFkB y la familia de factores SMAD.5 Se expresa en las células de diferentes tejidos como intestino, riñón, huesos, piel, islotes del páncreas, glándula paratiroides, promielocitos y además se ha detectado en queratinocitos y células del sistema inmune. También se comprobó la presencia de la forma activa de la vitamina D en el núcleo de estas células.

Efectos de la vitamina d en las células del sistema inmune
Hasta el año 1980 se consideraba que las únicas funciones de la VD3 eran las relacionadas con el metabolismo del Ca y P, considerándose necesaria para la prevención del raquitismo en niños, osteomalacia en el adulto y la tetania hipocalcémica. Actualmente se sabe que interviene en otros procesos biológicos, incluyendo la modulación de la respuesta inmune a través de la interacción con el receptor específico que se expresa constitutivamente en células presentadoras de antígenos (CPA) como células dendríticas (CD) y macrófagos y en linfocitos T.6,7

La evidencia de que los linfocitos poseen receptor para VD3 fue determinada en 1985 por Manolagas y colaboradores.8 En el año 2000 Veldman y colaboradores determinaron que los linfocitos T CD8+, activados o no, son los que expresan mayor concentración de VDR. Los linfocitos CD4+ y los macrófagos lo poseen en menor cantidad, pero igualmente significativa, mientras que en los linfocitos B la expresión es escasa.9

Aún antes de detectarse la existencia de este receptor en las células inmunes, se sabía que la VD3 inhibía la proliferación de linfocitos T inducida por antígenos y la producción de citoquinas.4 Sin embargo, no se sabía si esta acción era ejercida directamente sobre los linfocitos T o a través de su acción sobre las CPA, al inhibir su diferenciación y maduración. El trabajo de Penna y Adorini, en 1999, apoya esta última hipótesis, dado que esta hormona actúa sobre la diferenciación, maduración, activación y sobrevida de las células dendríticas.10

Un avance importante en el papel que cumple la VD3 en el sistema inmune se demostró en trabajos experimentales, utilizando ratones incapaces de sintetizar VD3 por ausencia de 1a-hidroxilasa, los cuales presentaron una disminución significativa de linfocitos CD4 y CD8 en sangre periférica.11

Inhibición de la diferenciación y maduración de CD
Las células progenitoras de los monocitos sanguíneos son capaces de diferenciarse en una variedad de células altamente especializadas como macrófagos, CD y osteoclastos, dependiendo de la estimulación adecuada y de los factores presentes en el micro-ambiente.

Los monocitos CD14+ obtenidos de sangre periférica y cultivados con factor estimulante de colonias (GM-CSF) e interleuquina 4 (IL- 4), dan origen a una población homogénea de CD inmaduras, caracterizadas por su alta capacidad de capturar antígenos. Sin embargo, necesitan madurar para realizar la presentación antigénica a linfocitos T específicos. Este proceso de maduración implica el aumento de la expresión de moléculas clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y de la expresión de las moléculas co-estimuladoras B7-1 , B7-2 y CD40.12

Los monocitos y las CD son muy sensibles a VD3 in vitro. Estas células expresan VDR y 1a-hidroxilasa y esta co-expresión interviene en la regulación autocrina y paracrina de la función de las CD. La VD3 cumple un papel importante en la capacidad de los monocitos de la sangre para diferenciarse en CD o en macrófagos, tanto al nivel fenotípico como funcional. En cultivos de monocitos el agregado de VD3 en la etapa inicial del cultivo, produce un bloqueo parcial en la diferenciación hacia CD inmaduras. En cultivos de CD inmaduras inhibe la maduración, con disminución de la expresión de moléculas co-estimuladoras y puede revertir parcialmente la diferenciación.13 La acción inhibitoria es debida a la interferencia en las vías de señalización que llevan a la producción de citoquinas; puntualmente inhibe la transcripción de IL-12 en las CD y macrófagos. Se postula que la acción es debida a que el complejo VDR, compite con el sitio promotor para p40 del activador de transcripción NFkB , regulador de la maduración de CD.

Esta inhibición de la síntesis de IL-12 se acompaña de un aumento de la producción de IL-10, que causa disminución de la actividad de células T. La falta de diferenciación y maduración de las CD, así como la modulación de su activación y sobrevida por la VD3, lleva a la aparición de CD con un fenotipo tolerógeno. Estos efectos se observan in vivo en modelos experimentales con trasplantes alogeneicos. En tratamientos cortos con VD3, la hormona es responsable de inducir LT regulatorios CD4+CD25+, células que serían responsables de mediar la tolerancia a los trasplantes.4,14

Acción sobre linfocitos t
Los linfocitos CD4 + se pueden dividir en Th1 y Th2, según el perfil de citoquinas que elaboran después de la estimulación antigénica. La subpoblación Th1 produce interferón g (INFg) e IL-2 y se relaciona con las respuestas de inmunidad celular. La subpoblación Th2 produce IL-4, IL-5 e IL-13 y se relaciona con la inmunidad humoral.5

Como hemos expresado anteriormente, la VD3 puede regular a los linfocitos T directa o indirectamente, a través de la modulación de las CPA. Al inhibir la maduración de las CD se reduce la producción de IL-12, cuya acción es crítica para la maduración de linfocitos Th1. La VD3 reprime la transcripción de los genes que codifican la IL-2 e IFN-g, citoquinas que definen el perfil de linfocitos Th1. La hormona se une con el receptor e inhibe la transcripción del factor NF-AT que es un activador del promotor de los genes que codifican IL-2. 15 Por otra parte, activa los genes GATA-3 y c-maf, promotores de la transcripción de citoquinas características de linfocitos Th2.5 En cultivos de linfocitos se ha observado que la presencia de la hormona aumenta la producción de IL-4, IL-5 e IL-10.

La VD3 estimula la secreción de TGF-b que suprime las acciones pro-inflamatorias de los linfocitos Th1. Este balance a favor de los Th2 provee las bases moleculares para una potencial terapéutica utilizando VD3 y sus análogos en enfermedades autoinmunes mediadas por linfocitos Th1.1

Efecto sobre la apoptosis
El papel de los receptores y señales de muerte celular (Fas-Fas L) es importante para el mantenimiento de la homeostasis de linfocitos T y la regulación de la respuesta inmune. La unión Fas- Fas L induce apoptosis o muerte celular programada. A través de este proceso se eliminan los linfocitos T auto-reactivos y se desarrolla tolerancia a los propios antígenos. Las alteraciones en este sistema contribuyen a la aparición de enfermedades autoinmunes órgano-específicas.16

La apoptosis de la población madura de CD y de linfocitos T reactivos es aumentada por la VD3. Experimentos in vitro han demostrado aumento de la apoptosis en cultivos de CD maduras con VD3, después de 24 horas de incubación. La presencia de CD en estado inmaduro o su muerte producida por apoptosis, contribuye a la adquisición del estado de tolerancia periférica.1

Síntesis de vd3 por las células del sistema inmune
Las CD son capaces de sintetizar VD3 in vitro como consecuencia del aumento de la expresión de la enzima a-hidroxilasa y esto influye en la regulación de los linfocitos T. Por lo tanto, puede hablarse de una regulación autocrina y paracrina. Esta síntesis de VD3, aumenta a medida que las CD van madurando a partir de monocitos. La habilidad de una célula de producir la vitamina depende de la presencia de la enzima, la accesibilidad al sustrato adecuado y los efectos de competición de enzimas inhibitorias.

Existen diferencias marcadas entre la producción de la vitamina en el riñón y la producción por parte de las CD y los macrófagos. En primer lugar, estas células responden a estímulos pro-inflamatorios con un aumento de la síntesis. Los túbulos renales no responden a estos estímulos, pero son sumamente sensibles a los efectos regulatorios negativos de la vitamina.1

Los macrófagos activados también son capaces de sintetizar y secretar vitamina D3 en su forma activa, ya que poseen la enzima 1 a-hidroxilasa. Aunque esta es similar a la enzima de los túbulos renales, su regulación parece estar mediada directamente por señales inmunes, como la secreción de IFN-g. La regulación en baja de la enzima, por la acumulación del producto final, no parece ser un método de regulación en macrófagos, por lo tanto, puede observarse hipercalcemia en situaciones donde hay una sobreactivación de los mismos, como sucede en enfermadades granulomatosas como sarcoidosis y tuberculosis.4

Vd3 y enfermedades autoinmunes
Las propiedades inmunorreguladoras de la VD3 y específicamente su papel en la maduración de las CD, volviéndolas tolerógenas, el aumento de linfocitos T reguladores y la inhibición que ejerce en el desarrollo de linfocitos Th1, posibilitan su uso terapéutico en enfermedades autoinmunes.17

En animales de experimentación, el uso de la VD3 puede atenuar las manifestaciones del lupus eritematoso sistémico (LES),18 la encefalomielitis autoinmune,19,20 la artritis inducida por colágeno,21 la enfermedad inflamatoria del intestino22 y la tiroiditis autoinmune.23

Los ratones diabéticos no obesos (NOD) desarrollan espontáneamente diabetes tipo 1 y se utilizan como modelo experimental para el estudio de esta enfermedad autoinmune. En ratones NOD tratados con VD3, se ha podido inducir CDs tolerógenas y aumentar la cantidad de células reguladoras CD4+ CD25+, con aumento del fenotipo Th2 y, por lo tanto, prevenir el desarrollo de la enfermedad.24-26

In vitro se ha demostrado que la VD3 o sus análogos pueden inhibir la formación de auto-anticuerpos en LES, ya que inducen la apoptosis de linfocitos B activados.27

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel, mediada por linfocitos Th1, que afecta al 2 % de la población. La remisión de la enfermedad es difícil de lograr en pacientes con psoriasis moderada o severa. La aplicación de esteroides ha sido la terapia convencional, pero los efectos colaterales como atrofia de piel, telangiectasias y púrpura, producen serios inconvenientes. Actualmente se usan tópicos con VD3 o sus análogos, ya que evitan estas complicaciones indeseables. Efectos sinérgicos se logran con combinaciones de VD3 y drogas antiinflamatorias y su eficiencia es comparable a la de los esteroides.28

Hay trabajos realizados en pacientes con diabetes tipo II en los cuales se comprobó una disminución importante en la resistencia a la insulina después de realizar un mes de tratamiento con VD3 por vía oral .29 Se requieren investigaciones exhaustivas que confirmen estos hallazgos.

En enfermedades autoinmunes que presentan disminución de niveles sanguíneos de VD3, por ejemplo, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple o enfermedad inflamatoria intestinal, la administración de la vitamina ha causado una mejoría en la evolución de la enfermedad, aunque son necesarios estudios confirmatorios.30

Como método paliativo se la utiliza en pacientes con LES y fibromialgia. Estos pacientes no pueden exponerse al sol, ya que se exacerban los síntomas de su enfermedad, por lo tanto, tienen niveles sanguíneos bajos de VD3.31

Vitamina d3 y trasplantes
La utilización de diversas drogas inmunosupresoras para el trasplante de células y órganos constituye una modalidad terapéutica en uso y en constante evolución. En el campo de la trasplantología se busca obtener una buena tolerancia inmune, sin necesidad de usar estas drogas que suelen producir afectos adversos en el huésped.32

El uso de la VD3 ha logrado prevenir el rechazo agudo y crónico de aloinjertos, en una variedad de modelos experimentales. Las dosis farmacológicas de la VD3 utilizadas para generar un potente efecto inmunomodulador producen, sin embargo, remodelación ósea indeseable y una hipercalcemia letal en los animales. Estos efectos negativos pueden evitarse con la síntesis de un análogo sintético de la VD3 con menor efecto calcémico y mayor acción inmunomoduladora. Por otro lado, se ha utilizado la combinación de VD3 con drogas inmunosupresoras como Ciclosporina A y Rapamicina a bajas dosis.33

Aunque se ha postulado que la VD3 puede ejercer directamente su acción inmunosupresora sobre los linfocitos T, se ha comprobado tanto in vitro como in vivo, que dicha acción se debería a la disminución en la expresión de las moléculas co-estimuladoras en las CPA cruciales para la presentación antigénica.

Utilizando VD3 o sus análogos, se ha demostrado una disminución en la expresión B7.2 en los monocitos humanos de sangre periférica, necesaria para el desarrollo una respuesta inmune T helper 1/T helper 2. Este mecanismo de inhibición en la activación de linfocitos T/CPA dependiente podría contribuiren el manejo terapéutico de enfermedades autoinmunes y en la prolongación en la sobrevida de los trasplantes.34

Con la administración combinada de VD3 y Mycophenolate mofetil, que es un potente agente inmunosupresor, se ha podido lograr una larga sobrevida de injertos de células insulares pancreáticas en ratones NOD. Las CDs y macrófagos de los ratones tratados presentan baja expresión de las moléculas co-estimuladoras CD40, CD80, CD86 y bajos niveles de IL-12 en comparación con las CDs y macrófagos de ratones con signos de rechazo. En los ratones tratados, la respuesta de linfocitos T CD4+ se caracteriza por una baja producción de INF-g y un incremento de linfocitos T reguladores CD4+CD25+. Transfiriendo esta población celular reguladora a ratones singeneicos, se impide en el 100 % el rechazo de células insulares.35

Otros trabajos experimentales han mostrado que la VD3 y sus análogos prolongan la sobrevida de alo-injertos en una variedad de modelos experimentales incluyendo corazón, hígado, piel e intestino delgado.4

En estos momentos, la utilización de la VD3 y sus análogos que controlan la diferenciación celular y ejercen una actividad inmunorreguladora, constituye una potencial estrategia terapéutica para facilitar la tolerancia inmune y prevenir el rechazo crónico del trasplante.36

Summary
Action of vitamin D3 on the immune system

Since 1980, it is known that vitamin D3 not only has a regulating function in the homeostasis of calcium and phosphorus, but it also plays an important role in the modulation of the immune response. Its action is exerted by joining its nuclear receptor, and it intervenes by activating transcription factors. The receptor is found in cell of different tissues and of the immune system, such as the dendritic cells, macrophages and T lymphocytes. In the immune system, it produces inhibition of the differentiation and maturation of the dendritic cells, interfering in their capacity for presenting antigens to specific T lymphocytes. It also reduces the transcription of genes encoding interleukin 2, interleukin 12, interferon and tumoral necrosis factor , bringing about an imbalance between the auxiliary Th 1 and Th 2 T lymphocytes. The immunorregulating activity of vitamin D3 may be used as a therapeutical strategy in autoimmune diseases and to enhance graft tolerance.

Key words: Vitamin D3, calcitriol, dendritic cells, autoimmunity, transplant

Referencias bibliográficas
Hewison M, Freeman L, Hughes S, Evans KN, Bland R, Eliopoulos AG, et al. Differential regulation of vitamin D receptor and its ligand in human monocyte-derived dendritic cells. J Immunol 2003;170(11):5382-90.
Bettoun D, Burris T, Houck K, Buck DW 2nd, Stayrook KR, Khalifa B, et al. Retinoid X receptor is a nonsilent major contributor to vitamin D receptor-mediated transcriptional activation. Mol Endocrinol 2003;1(11):2320-8.
Wu-Wong JR, Tian J, Goltzman D. Vitamin D analogs as therapeutic agents: A clinical study update. Curr Opin Investig Drugs 2004;5(3):320-6.
Mathieu Ch, Adorini L. The coming of age of 1,25-dihydroxyvitamin D3 analogs as immunomoduladory agents. Trends Mol Med 2002;8(4):174-9.
Boonstra A, Barrat FJ, Crain Ch, Heath VL, Savelkoul HF, O’Garra A. 1a,25-dihydroxyvitamin D3 has a direct effect on naïve CD4+ T cells to enhance the development of Th2 cells. J Immunol 2001;167(9):4974-80.
Deluca H, Cantorna M. Vitamin D: Its role and uses in immunology. FASEB J 2001;15(14):2579-85.
Lin R, White JH. The pleiotropic actions of vitamin D. BioEssays 2004;26:21-8.
Manolagas SC, Provvedini D, Tsoukas CD. Interactions of 1,25-dihydroxyvitamin D3 and the immune system. Mol Cell Endocrinol 1985;43:113-22.
Veldman CM, Cantorna MT, Deluca HF. Expresión of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor in the immune system. Arch Biochem Biophys 2000;374:334-8.
Penna G, Adorini L. 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits differentiation, maturation, activation, and survival of dendritic cells leading to impaired alloreactive T cell activation. J Immunol 2000;1;164(5):2405-11.
Yang S, Smith C, Deluca HF.Vitamin D deficiency suppresses cell-mediated immunity in vivo. Arch Biochem Biophys 1993;303:98-106.
Berger T, Feuerstein B, Strasser E , Hirsch U, Schreiner D, Schuler G, et al. Large-scale generation of mature monocyte-derived dendritic cells for clinical application in cell factories. J Immunol Methods 2002;268:31-40.
Lyakh LA, Sanford M, Chekol S, Young H , Robert AB. TGF-b and Vitamin D3 utilize distinct pathways to suppress IL-12 production and modulate rapid differentiation of human monocytes into CD83+ dendritic cells. J Immunol 2005;174:2061-70.
Griffin M, Lutz W, Phan V, Bachman LA, McKean DJ, Kumar R. Potent inhibition of dendritic cell differentiation and maduration by vitamin D analogs. Biochem Biophys Res Commun 2000;270:701-8.
Cantorna M. Vitamin D and autoimmunity: Is vitamin D status an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence? Proc Soc Exp Biol Med 2000;223(3):230-3.
Cippitelli M, Fionda C, Di Bona D, Di Rosa F, Lupo A, Piccoli M, et al. Negative regulation of CD95 ligand gene expresión by vitamin D3 in T lymphocytes. J Immunol 2002;168:1154-66.
Adorini L, Giarratana N, Penna G. Pharmacological induction of tolerogenic dendritic cells and regulatory T cells. Sem Immunol 2004;16:127-34.
Koizumi T, Nakao Y, Matsui T, Nakagawa T, Matsuda S, Komoriya K, et al. Effects of corticosteroid and 1,24R-dihydroxy-vitamin D3 administration on lymphoproliferation and autoimmune disease in MRL/MP-1pr/lpr mice. Int Arch Allergy Appl Immunol 1985;77:396-404.
Mattner F, Smiroldo S, Galbiati F, Muller M, Di Lucia P, Poliani PL, et al. Inhibition of Th1 development and treatment of chronic-relapsing experimental allergic encephalomyelitis by a non-hypercalcemic analogue of 1,25-dihydroxyvitamin D(3). Eur J Immunol 2000;30(2):498-508.
Lemire JM, Archer DC. 1,25-dihydroxyvitamin D3 prevents the in vivo induction of murine experimental autoimmune encephalomyelitis. J Clin Invest 1991;87(3):1103-07.
Larsson P, Mattsson L, Klareskog L, Johnsson C. A vitamin D analogue (MC 1288) has immunomodulatory properties and suppresses collagen-induced arthritis (CIA) without causing hypercalcaemia. Clin Exp Immunol 1998;114(2):277-83.
Cantorna MT, Munsick C, Bemiss C, Mahon BD. 1,25-Dihydroxycholecalciferol prevents and ameliorates symptoms of experimental murine inflammatory bowel disease. J Nutr 2000;130(11):2648-52.
Pani MA, Regulla K, Segni M, Krause M, Hofmann S, Hufner M, et al. Vitamin D 1alpha-hydroxylase (CYP1alpha) polymorphism in Graves’ disease, Hashimoto’s thyroiditis and type 1 diabetes mellitus. Eur J Endocrinol 2002;146(6):777-81.
Mathieu C, Waer M, Laureys J, Rutgeerts O, Bouillon R. Prevention of autoimmune diabetes in NOD mice by 1,25 dihydroxyvitamin D3. Diabetologia 1994;37(6):552-8.
Mathieu C, Waer M, Casteels K, Laureys J, Bouillon R. Prevention of type I diabetes in NOD mice by nonhypercalcemic doses of a new structural analog of 1,25-dihydroxyvitamin D3, KH1060. Endocrinol 1995;36(3):866-72.
Gregori S, Giarratana N, Smiroldo S, Uskokovic M, Adorini L. A 1alpha,25-dihydroxyvitamin D(3) analog enhances regulatory T-cells and arrests autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes 2002;51(5):1367-74.
Linker-Israeli M, Elstner E, Klinenberg JR, Wallace DJ, Koeffler HP. Vitamin D(3) and its synthetic analogs inhibit the spontaneous in vitro immunoglobulin production by SLE-derived PBMC. Clin Immunol 2001;99(1):82-93.
Lebwohl M, Menter A, Koo J, Feldman SR. Combination therapy to treat moderate to severe psoriasis. J Am Acad Dermatol 2004;50(3):416-30.
Borissova AM, Tankova T, Kirilov G, Dakovska L, Kovacheva R. The effect of vitamin D3 on insulin secretion and peripheral insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. Int. J Clin Pract 2003;57(4):258-61.
Zittermann A. Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence? Br J Nutr 2003;89(5):552-72.
Huisman AM, White KP, Algra A, Harth M, Vieth R, Jacobs JW, et al. Vitamin D levels in women with systemic lupus erythematosus and fibromyalgia. J Rheumatol 2001;28:2535-9.
Cobbold SP, Nolan KF, Graca L, Castejon R, Le Moine A, Frewin M, et al. Regulatory T cells and dendritic cells in transplantation tolerance: molecular markers and mechanisms. Immunol Rev 2003;196:109-24.
Van Etten E, Branisteanu DD, Verstuyf A, Waer M, Bouillon R, Mathieu C. Analogs of 1,25-dihydroxyvitamin D3 as dose-reducing agents for classical immunosuppressants. Transplantation 2000;15;69(9):1932-42.
Clavreul A, D’hellencourt CL, Montero-Menei C, Potron G, Couez D. Vitamin D differentially regulates B7.1 and B7.2 expression on human peripheral blood monocytes. Immunology 1998;95(2):272-7.
Gregori S, Casorati M, Amuchastegui S, Smiroldo S, Davalli AM, Adorini L. Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance. J Immunol 2001;167(4):1945-53.
Adorini L. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 analogs as potential therapies in transplantation.Curr Opin Investig Drugs 2002;3(10):1458-63.
Recibido: 12 de septiembre de 2005. Aprobado: 20 de septiembre de 2005

Dra. Silvia Coronato Solari. Cátedra de Patología B. Facultad de Ciencias Médicas UNLP. Calle 60 y 120- La Plata (1900). Fax: 0221 4258989. e-mail: scoronar@yahoo.com.ar

1 Doctora en Ciencias Naturales.
2 Doctora en Ciencias Médicas.

40 thoughts on “ACCIÓN DE LA VITAMINA D3 EN EL SISTEMA INMUNE

  1. The first goal common to all of us is health and energy. We all want to be healthy and fit, to have high levels of energy and to live free of pain and illness. Today, with the incredible advances in medical science, the quality of our health and fitness, and our lifespan, is largely determined by design, not by chance. People with excellent health habits are far healthier, have more energy, and live longer and better than people who have poor health habits.The second goal that we all have in common is to enjoy excellent relationships–intimate, personal or social–with the people we like and respect, and who like, love and respect us in turn. Fully 85% of your happiness will be determined by the quality of your relationships at each stage, and in each area, of your life. cheap tiffany co jewelry

  2. A light and flexible outsole along with a suede cheap uggs bootsheel guard provides durable wear all season long.The Classic Cardy is a heathered ugg boots cheapmerino wool blend boot made to look like your favorite sweater. Three wooden buttons etched with the signature UGG? logo allow this boot to be one of our most versatile styles.the Women’s UGG cheap ugg boots ukClassic Cardy is the footwear equivalent of your coziest cardigan sweater.This style can be style up Ralph Lauren Outletand button with the three big buttons in the boots.With these buttons,it can be cuffed all the way over or wear all the way up

  3. They also took seven armored Coach Outlet Onlinepersonnel carriers.Tarhouni said Libya’s new leadership willChanel Bags move their headquarters from Benghazi to Tripoli Chanel Handbagsthis week to begin implementing political plans to Moncler Jacketshape a new future.But for the time being, guns trump government Louis Vuitton Handbagson the streets of the capital.Tripoli has become a city of Coach Outlet Storecheckpoints, weapons and no real authority as the threat ofChanel Handbags Outlet Gadhafi’s loyalists lingers.Jittery and suspicious anti-Gadhafi Moncler Shopfighters blocked a road Saturday where a drive-by shooting occurred North Face Coatsearlier. They collected weapons and registered them at police stations. Moncler Shop OnlineThose who called themselves rebels just a week ago were now working LV Outletwith Tripoli’s law enforcement authorities.With Gadhafi’s armories emptied,Louis Vuitton Outlet guns — always in large supply in Libya — have proliferated on the streets.Louis VuittonThose who want to carry weapons now must be Coach Sunglassesissued identification cards, but the selection process is coach bagsnot centralized — neighborhood councils are making that decision.Coach Outlet StoreA group called the Tripoli Revolutionary Council is trying to coach.comexert control over the city, creating the potential coach factory storefor further conflict with the established National Transitional coach couponCouncil in a volatile situation.Tarhouni announcedcoach bag Saturday the formation of the Supreme Security Committee, which held its first meeting Friday.

  4. now we have more and more choice to go online shopping . for men ,maybe you will like wearing polo shirt most. ralph lauren polo shirt is a wonderful one .All the products we sale in
    Ralph Lauren Outlet Online are all made of cotton.it’s neither too hot or too cold to wear in the weather .we also sale polo shoe for you to make a good match with the shirt.if hiking is your habbit ,
    timberland shoes and timberland boots should be chosen .for women . we sale many many new fashion style ,high heel shoes .they are all very beautiful .as you konw high heel shoes are the important part of women , so hurry up,tave a look at christian louboutin ,christian louboutin pump is also your best choose, i’m sure ,you will find the the right one soon in our christian louboutin shoes shop .

  5. now we have more and more choice to go online shopping . for men ,maybe you will like wearing polo shirt most. ralph lauren polo shirt is a wonderful one .All the products we sale in Ralph Lauren Outlet Online are all made of cotton.it’s neither too hot or too cold to wear in the weather .we also sale polo shoe for you to make a good match with the shirt.if hiking is your habbit , timberland shoes and timberland boots should be chosen .for women . we sale many many new fashion style ,high heel shoes .they are all very beautiful .as you konw high heel shoes are the important part of women , so hurry up,tave a look at christian louboutin ,christian louboutin pump is also your best choose, i’m sure ,you will find the the right one soon in our christian louboutin shoes shop .

  6. now we have more and more choice to go online shopping . for men ,maybe you will like wearing polo shirt most. ralph lauren polo shirt is a wonderful one .All the products we sale in Ralph Lauren Outlet Online are all made of cotton.it’s neither too hot or too cold to wear in the weather .we also sale polo shoe for you to make a good match with the shirt.if hiking is your habbit , timberland shoes and timberland boots should be chosen .for women . we sale many many new fashion style ,high heel shoes .they are all very beautiful .as you konw high heel shoes are the important part of women , so hurry up,tave a look at christian louboutin ,christian louboutin pump is also your best choose, i’m sure ,you will find the the right one soon in our christian louboutin shoes shop .

  7. How to pay for online purchases
    Ladies and gentlemen, welcome! I’m so glad that today I will recommend you some online payments. Everyone has noticed that the mammoth impact technology has had on business. Although all facets of the business world have been affected in some way, one seems especially supportive by the public —— the shopping industry. Consumers are spending more of their time and money without ever leaving the comfort of their own homes.
    Although many people still like to spend a day at the mall and prefer to see items before they buy them, online shopping has become a major player in the retail world with more and more people joining the ranks as internet shoppers.
    Then how can we pay for them. Once consumers make their purchases, they must then pay the retailers for whatever product was purchased or service rendered .while cash is accepted in stores, it isn’t accepted for online sales .paying with old-fashioned currency, bills and coins, is reserved for in-person sales made at a physical location .some methods of payment are identical whether the items are being purchased online or in a store. For example ,if you want to buy a pair of Timberland Boots or Timberland shoes ,a credit card is a popular choice .credit card are essentially“loans”from the issuer so the merchant profits immediately and the buyer “pays back ”the loan either in full or over time .The same way also can use to buy Christian Louboutin shoes and Christian louboutin Pump.
    Debit cards are also accepted for online or in-person sales .when a buyer uses a debit card, money is withdrawn from the user’s bank account .sometimes buyers will write a check for a purchase. A check tells the user’s bank to pay the money from their account .it’s a similar to cash, but perhaps a bit safer because the user’s name is printed on the check and he or she doesn’t have to carry a large amount of currency .in lieu of a financial institution’s checking account, people can get money orders .this, too, is similar, but safer than carrying cash. It’s also safer for sellers because it means that the buyer had to prepay to get the amount shown on the money order .whereas checks can bounce if there aren’t enough funds, a money order cannot.
    perhaps the most fun way to shop is with a gift card .a gift card often looks like a credit card and contains a pre-paid amount of money. Recipients of a gift card can take it to the merchant from which it was purchased and buy anything they want .at least until the prescribed amount is spent. But never can be use to pay for a Ralph Lauren Polo shirt in Ralph Lauren online outlet for the first time.
    At last I want to tell you that it’s important to have a credit card, because most online shops only can be paid by credit card.

  8. Maybe you have found the Ugg Australia Uk c boots Tall Boots in the mall for a period of time. How about your feelings about them? Are they beautiful, or classic? I think you must want to buy Ugg Australia Uk c boots immediately. You may think about purchasing one pair of them for you kid, but you haven’t found the version of kids, right? Oh, don’t be so sad that there exist the womens uggs c boots indeed. In fact, it is a really normal and easy thing to purchase discount Ugg Australia Uk c boots
    The special ugg classic tall boots
    that you love greatly is now also available for kids. Made with the same plush twin-faced sheepskin as the version of adults’ ugg classic boots

  9. Maybe you have found the Ugg Australia Uk c boots Tall Boots in the mall for a period of time. How about your feelings about them? Are they beautiful, or classic? I think you must want to buy Ugg Australia Uk c boots immediately. You may think about purchasing one pair of them for you kid, but you haven’t found the version of kids, right? Oh, don’t be so sad that there exist the womens uggs c boots indeed. In fact, it is a really normal and easy thing to purchase discount Ugg Australia Uk c boots
    The special ugg classic tall boots
    that you love greatly is now also available for kids. Made with the same plush twin-faced sheepskin as the version of adults’ ugg classic boots

  10. As Europe grapples with Greece and the U.S.struggles to coach outlet store online create jobs, Australia’s economy is soaring, driving the Australian dollar to historic heights against the U.S. coach outlet online dollar — something unthinkable a decade ago when Sydney hosted the coach factory outlet 2000 Olympics. But a strong Australian dollar has not been good for tourism. coach bags In the past 10 years, tourism revenue has shrunk from 3.4% of Australia’s GDP to 2.6%. The number of people flocking coach handbags to Louis vuitton bags Australian shores has also dropped steadily since the Olympics; according to coach wallets the most recent statistics available, international Louis vuitton outlet arrivals were down 2.5% in July 2011from July 2010. Tourism officials realize they have a problem. louis vuitton In an effort to promote the country last year, a number of government louis vuitton bags and tourism bodies spent nearly $5 million to bring Oprah Down Under to tape her show. It didn’t exactly work. Evidently, even Oprah’s magic touch has its limits.
    But there’s another possible solution a little closer to home: China. coach outlet online The statistics speak for themselves. The Chinese are the fastest-growing tourism group in coach factory outlet the world, with approximately 57.4 million people traveling overseas last year. Louis vuitton bags Chinese tourists are now Australia’s third largest louis vuitton outlet market for inbound visitors, but most importantly, its louis vuitton fastest growing one. Within the last year, the number of visitors from coach outlet online the mainland has surged by 23%, contributing $3.26 billion coach outlet online to the economy.

  11. The bucket <a href="http://nireblog.com/out.php?url=http%3A%2F%2Fwww.coachsfactory-online.com%2F&quot; title="Coach
    Factory” rel=”nofollow”>Coach Factoryis back because Louis Vuitton reinvented it.
    The bucket hand<a href="http://nireblog.com/out.php?url=http%3A%2F%2Fwww.louisvuitton.co.cm%2F&quot; title="Louis
    Vuitton Bags” rel=”nofollow”>Louis Vuitton Bags was first used as a shopping bag in
    1968 when fashions were
    mod and everyone used the bucket Coco Chanelfor shopping in the larger
    urban areas.
    In the 80’s it was even adopted to wear in Japan with a Kimono. The
    bucket<a href="http://nireblog.com/out.php?url=http%3A%2F%2Fwww.mycoachoutletstoreonline.com%2F&quot; title="Coach
    Outlet Online” rel=”nofollow”>Coach Outlet Online
    works wells today because it is a welcome Chanel Outlet Storeto the
    fashion world.
    Women buy Louis Vuitton bucket <a href="http://nireblog.com/out.php?url=http%3A%2F%2Fwww.coachbags-handbags.net%2F&quot;
    title=”Coach Bags” rel=”nofollow”>Coach Bags because they look smart and hold
    everything
    they need from morning<a href="http://nireblog.com/out.php?url=http%3A%2F%2Fwww.mycoachfactorystore.com%2F&quot;
    title=”Coach Factory Store” rel=”nofollow”>Coach Factory Storenight and still look
    chic.
    Designers create the trendiest bucketCoach Online Outletthat are on
    the runway this season.
    Besides using their signature logo, Louis Vuitton puts out <a
    href=”http://nireblog.com/out.php?url=http%3A%2F%2Fwww.coachsfactoryoutlet.org%2F” title=”Coach Factory Outlet
    Online” rel=”nofollow”>Coach Factory Outlet Online,
    prints and colors that change all of the time. The first thing to remember is
    that bucket handbags come in differentCoach Outlet.
    The smallest<a href="http://nireblog.com/out.php?url=http%3A%2F%2Fwww.louis-vuitton.com.de%2F&quot; title="Louis
    Vuitton Outlet” rel=”nofollow”>Louis Vuitton Outlet handbag is for when you just want
    to carry a wallet and smaller personal items.
    A medium bucket<a href="http://nireblog.com/out.php?url=http%3A%2F%2Fwww.coachoutletonline-e.com%2F&quot; title="Coach
    Online Outlet” rel=”nofollow”>Coach Online Outlet is great for when you want to go to
    lunch and then go shopping for a few small items.
    Instead of carrying shopping bags you can put everything you buy into a bucket
    Coach
    Outlet
    and keep looking great,
    while you keep everything in the same place. A large bucket <a
    href=”http://nireblog.com/out.php?url=http%3A%2F%2Fwww.coachs-factoryoutlet.com%2F” title=”Coach Factory Online” rel=”nofollow”>Coach
    Factory Onlinekeeps shopping items,
    personal items and the things that an office executive needs to keep while she
    goes about her<a href="http://nireblog.com/out.php?url=http%3A%2F%2Fwww.coachoutlete.net%2F&quot; title="Coach Purses
    Outlet” rel=”nofollow”>Coach Purses Outlet day.
    The colors are the next thing to look for in bucket <a
    href=”http://nireblog.com/out.php?url=http%3A%2F%2Fwww.louisvuittons-outlet.org%2F” title=”Louis Vuitton Outlet
    Online” rel=”nofollow”>Louis Vuitton Outlet Online.
    The colors come out in the fall and the spring and are always<a
    href=”http://nireblog.com/out.php?url=http%3A%2F%2Fwww.coachfactory-storeonline.com%2F” title=”Coach Outlet Store
    Online” rel=”nofollow”>Coach Outlet Store Online

  12. Welcome to our good reputation online store. Here Mens Nike Air Max 1 Shoes- Mens Nike Air Max 1 Shoes is designer shoes,cheap nike air max,cheap nike shox mens and nike shox clearance market. Our company is a professional manufacturer and exporter,dealing brand shoes like nike dunks,Mens Nike Lunar Rejuven8 Mid Leather- Mens Nike Lunar Rejuven8 Mid Leather Nike air max skyline,cheap mens nike air max 2012,new nike air max 2012 mens sale,cheap nike shox R4 mens,nike shox R4 mens sale,Womens Nke Air Max 2009 Leather- Womens Nke Air Max 2009 Leather mens nike shox R4 sale,nike shox R4 sale,cheap nike shox R4 and so on,nike air max 90,180,360,2011,2012 with high quality on cheapnikeairmaxs.org.Thank you for browsing and enjoy your shopping.

  13. Cheap Ralph Lauren Polo Shirts On Sale in Ralph Lauren Outlet Online is Ralph Lauren Mens Long Sleeved Sweater Polo Navy Red Cotton special design and manufacture for the celebration of the official sponsorship of the Ralph Lauren Sale Ralph Lauren Mens Long Sleeved Sweater Polo Black Red Cotton team with star player Nacho. This limit edition polo shirt for women is available on Ralph Lauren Mens Long Sleeved Sweater Polo Black White Cotton Ralph Lauren Outlet Online Store, Ralph Lauren Polo Shirts is really worth collecting.

  14. Noto doudoune moncler marchio giù con il capo del villaggio del
    moncler giubbotti venditaGiappone Hiroki Nakamura secolo hi-end VISVIM brand,chemise ralph lauren lavorare insieme per
    ralph lauren pas cher costruire il brand Moncler V,
    piumini monclerè stata accolta molto
    italia moncler
    bene dal suo lancio su amore e attenzione,moncler giubbotti
    sia con una buona qualità dell’aria esterna e il design specifiche elevate,
    moncler outlet continuano a cadere quest’
    moncler soldes
    anno sono ancora visibili tra i fan Lookbook definito di piumini, giubbotti di accessori, scarpe da montagna e altre necessità, sarà di questa stagione “Himalaya 1977” giocare tema perfetto,chemise ralph lauren
    e multi-color rendering .

  15. Over the centuries,
    Coach Online Outlet has made classic purses which are Louis Vuitton Outletdistributed in the many stores worldwide.
    Coach Outlet HandbagsThey are designed with creativity Chanel Bagsand innovation to ensure the purses are long lasting and unique.
    Coach Factory Some of the latest
    Cheap Louis Vuitton Bags review is emblematic monogram canvas with graffiti,
    Coach Outlet Store creative turmoil which is loved Coach Outlet Online professionals.
    These Coach Outlet Online are available for Coach Outlet Store Online different occasions you can get them for Burberry Scarf official wear and casual or other functions like dinner and outings.Coach Bags There are larger ones that Louis Vuitton Bags can be used for travel.
    Coach Factory Outlet Online The fashion house offers one of the leading luxury brands of
    Louis Vuitton Outlet in the world.
    TheCoach Factory Outlet are available in colors that you canChanel Handbags choose to match your outfit or accessories.
    Coach Factory Store Online There are plain and printed or embroidered types.Louis Vuitton These are more casual and specific LV Bags to the outfit you blend it with.
    Louis Vuitton Outlet The larger types are good for officialCoach Factory Online use since they can carry the files and equipments you need such as a laptop.
    Coach Factory Online
    This reduces the burden of carrying more than one purse.
    Louis Vuitton Sunglasses
    These Coach Factory Outlet from Pursefocus.
    Burberry Bags com are made of materials that make them stand out from the rest.Louis Vuitton Bag For example there are those made from monogram canvas.
    Authentic Louis VuittonThese are complemented with natural cowhide leather trimmings.Burberry Scarf
    They normally have textile lining that make them unique and long lasting.

  16. I myself has nothing to share about that as I don’t have nor own that gadget..haha….but thanks to this article, it clearly stated all the facts that I may or the others might want to learn and that is great!!! thank you for sharing such a great discussions like this!!!

  17. This is one of the most incredible blogs Ive read in a very long time. The amount of information in here is stunning, like you practically wrote the book on the subject. Your blog is great for anyone who wants to understand this subject more. Great stuff; please keep it up!

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s